Madonna opent op 27 september de MTV Video Music Awards met haar eerste liveoptreden tijdens de show in 23 jaar. Haar vorige VMA-optreden was de openingsact van 2003, samen met Britney Spears en Christina Aguilera.

Madonna leidt dit jaar de nominaties met elf kansen op een prijs, het hoogste aantal dat ze ooit in één VMA-editie behaalde. Ze is onder meer genomineerd voor Artist of the Year, Video of the Year met Confessions II – The Film en Song of the Year met Bring Your Love. De show wordt gepresenteerd door Snoop Dogg en live uitgezonden vanuit Los Angeles.